Ny kunskap om kombination av läkemedel i palliativa cancervården

Helga Hagman, överläkare vid onkologkliniken, Länssjukhuset Ryhov, har forskat om strategier för kombination av läkemedel och underhållsbehandling vid spridd tjocktarms- och ändtarmscancer. Nu är man så kallade biomarkörer på spåret. Fotograf/Illustratör: Johan W Avby

Överläkare Helga Hagman, onkologkliniken, Länssjukhuset Ryhov, visar i sin avhandling att ett stort forskningsprojekt är så kallade biomarkörer på spåret. De kan visa vilka patienter med spridd cancer i tjocktarm/ändtarm som har nytta av antikroppsläkemedel i den palliativa, lindrande, behandlingen.

– Över hela världen har man i minst ett decennium forskat intensivt för att hitta ett sätt att välja ut vilka patienter som ska ha läkemedlet, eftersom det är dyrt och alla patienter inte har nytta av det. Vi tror nu att vi är något på spåret, men många frågor återstår och vi behöver undersöka detta samband ytterligare, säger Helga Hagman.

Hon är överläkare på onkologkliniken, Länssjukhuset Ryhov, med ansvar för behandlingen av tjock- och ändtarmscancer. De senaste sju åren har hon ägnat sig åt forskning på deltid.

Går inte att bota

Det handlar om patienter som drabbas av cancer i tjocktarm/ändtarm, där cancern upptäckts så sent eller är så aggressiv och spridd att den inte går att bota., För ungefär 25 procent av alla som insjuknar visar det sig att cancern redan har spridit sig till andra organ med dottersvulster, så kallade metastaser. I gruppen finns också patienter som tidigare opererats, men som senare får ett återfall i cancer, med spridda metastaser.

– Vi har i två randomiserade kliniska studier tittat på nya strategier för att ge underhållsbehandling och kombinera två olika målstyrda läkemedel. Grundfrågan är vad vi kan göra med befintliga läkemedel för att förlänga livet för patienten och förbättra patientens mående och utfallet av den onkologiska behandlingen, säger Helga Hagman.

I en av studierna ingick 249 patienter från 15 onkologkliniker i Danmark och Sverige, varav 13 patienter från Jönköpings län.

Tre viktiga frågor

– De tre viktigaste frågorna för patienten är ofta vad man kan göra för att leva så länge som möjligt med sjukdomen, hur man kommer att må underbehandlingen och hur man vet att behandlingen fungerar?  Detta kan vi översätta till forskningsfrågor, säger Helga Hagman.

Hon har bland annat studerat kombinationen av behandlingen med cytostatika och ett antikroppsläkemedel, bevacizumab, som ges i dropp.

– Genom en studie på kolorektal cancer som publicerades 2004 blev bevacizumab det första målstyrda läkemedel att godkännas för behandling av cancertumörer. Antikroppen hämmar en tillväxtfaktor som är viktig för cancerns kärlbildning, och har visat sig förändra blodkärlen i cancertumören, vilket ger en tilläggseffekt till cytostatika.

Underhållsbehandling i stället för uppehåll

Men behandling mot tjocktarms/ändtarmscancer är tuff.

– Många patienter mår dåligt av cytostatika och behöver därför en behandlingspaus efter fyra till sex månader, när tumören förhoppningsvis stannat i tillväxt eller krympt. Men efter en tids paus kommer tumören att börja öka igen. Frågan är hur vi ska förlänga tiden då sjukdomen är stabil? säger Helga Hagman.

Här har forskargruppen tittat på effekten om man istället för paus erbjuder underhållsbehandling. Den ges oftamed mindre intensiv cellgiftsbehandling, med eller utan antikroppsläkemedlet.

I en studie lottades patienterna till två olika grupper för underhållsbehandling. Den ena gruppen fick antikroppsläkemedlet bevacizumab, den andra gruppen fick en kombination av både det och ett annat målstyrt läkemedel, erlotninb, vilket ges i tablettform.

Överlevnaden två år

– Det gick ungefär lika bra för båda grupperna. Medianöverlevnaden var ungefär två år. För en grupp patienter hade tillägget av erlotinib inte någon extra effekt och de mådde ganska dåligt, framför allt i form av biverkningar i huden. Men vi såg också att det i gruppen som fick båda de målstyrda läkemedlen dröjde någon månad längre innan tumören började växa igen, jämfört med de som bara fick antikroppen. Skillnaden var inte statistiskt signifikant men är ändå intressant, säger Helga Hagman.

En ytterligare studie gjordes därför för att se om patientgruppen som skulle ha nytta av kombinationen av läkemedel går att identifiera med hjälp av biomarkörer.

Man studerade bland annat huruvida avsaknad av en mutation (genetisk förändring) i ett protein, KRAS, påverkade resultatet av kombinationsbehandlingen.

Jakt på biomarkörer

– Men tyvärr kunde vi inte se att effekten blev bättre för den patientgrupp som saknade KRAS mutationen i sin tumör. Så slutsatsen är att mutationen inte är en bra biomarkör för att förutse effekten av behandlingen med erlotinib. Det är klart att det var ledsamt när det fanns stort hopp om att hitta en biomarkör som kan förutspå behandlingseffekten. Men samtidigt är det viktigt att vi lär oss att det inte var en väg att gå, utan vi får leta vidare på annat håll.

Två stora laboratoriestudier har också gjorts i jakten på att hitta mätbara biomarkörer i blodet för när och hur läkemedlet bevacizumab är lämpligt att använda.

Man har tittat på tre så kallade vasoaktiva peptider, små proteiner, och jämfört dess halt i blodet med hur bra patienten har svarat på behandlingen med bevacizumab.

Hittat samband

– Vi vill veta om patientens förmåga att utsöndra peptiderna påverkar hur bra patienten svarar på behandlingen. Peptiderna har också en koppling till kärlnybildning och blodtryck, och vi hittade ett samband mellan stegrade peptid-halter tidigt i behandlingen och hur patienten svarar på behandlingen.

Arbetet som Helga Hagman och hennes kollegor har gjort är ett exempel på klinisk forskning och kliniska prövningar inom onkologin, för att ge svar på patienternas viktigaste frågor, vilket är något som kräver stora resurser och tar lång tid.

Hon beskriver hur forskningen och dess resultat hela tiden översätts mellan patientens perspektiv och laboratoriemiljön, i det som kallas translationell forskning. Samtidigt som hon träffat många patienter har hon också genomfört egna laboratorieundersökningar.

– Jag har till exempel i blodprov som vi samlat från studiepatienter undersökt olika proteinmönster som har med nybildning av blodkärl att göra.

Ny kunskap kring läkemedelskombinationer

Forskningen har gett kunskap om att kombinationen av dessa målstyrda läkemedel kanske inte ger bättre effekt än läkemedlet bevacizumab ensamt, men också ny kunskap kring det som skulle kunna vara biomarkörer för att ge en effektivare behandling.

– Våra studier finns refererade i både amerikanska och europeiska riktlinjer för behandling. Så på ett internationellt plan har vi bidragit till kunskap, och vi har presenterat resultaten på två stora kongresser. Det händer så mycket på onkologområdet med nya läkemedel och strategier, och ibland kan även små studier som våra leda till att man inte övertolkar större studier. Nyttan med det är att man inte överbehandlar patienter, säger Helga Hagman.

Hennes avhandling visar också att det går att kombinera klinisk tjänst med forskning.

– Det stöd jag fått från Futurum är helt ovärderligt och stärker samarbetet inom onkologin i Sverige. Särskilt då onkologin är en så forskningsintensiv specialitet är det nödvändigt att vi också vidareutbildar oss akademiskt på länsklinikerna för att kunna kritiskt diskutera nya behandlingsrön och hålla oss uppdaterade för patienternas skull, men också för att kunna utbilda våra ST- läkare och annan personal. Vår kliniska prövningsenhet på onkologen har växt de senaste tio åren. Den är mycket välfungerande och håller otroligt hög kvalitet, vilket är en strategisk långsiktig satsning från klinikledningen. Fler och fler läkare och sjuksköterskor är aktiva i forskningsprojekt, säger Helga Hagman som är första medarbetaren på onkologkliniken som disputerar under sin anställning.

Fotnot:
Cancer i tjocktarm och ändtarm är den tredje vanligaste cancerformen i Sverige. Varje år insjuknar ungefär 4000 personer i tjocktarmscancer, omkring 2000 i ändtarmscancer i Sverige.

Text: Mikael Bergström

Till alla nyheter